L'histoire se déroule dans le Japon médiéval (ère Muromachi). Ashitaka, le prince de la tribu des Emishis, est frappé d'une malédiction après avoir tué un dieu sanglier devenu démon. La chamane du village le dit condamné a mourir et lui conseille de quitter le village afin d'aller chercher a l'ouest la cause de la colère de la nature et l'espoir de trouver la raison de sa malédiction. Il se retrouve mêlé à une guerre entre les esprits de la forêt, animaux gigantesques et doués de parole (auxquels il faut ajouter San, la princesse Mononoké élevée par la louve Moro), et deux partis humains aux intérêts contradictoires : Dame Eboshi, dirigeante du village des forges qui souhaite détruire la forêt afin de permettre la prospérité à son peuple, et les samouraïs du seigneur Hasano, cherchant à s'emparer du village et des armes qui y sont produites.